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III期国外多中心FLAURA探究证明[1-2]，第3代EGFR-TKI奥希替尼比拟第1代EGFR-TKI一线调节EGFR明锐突变阳性晚期NSCLC患者有显贵的PFS获益、显贵的OS获益和显贵的CNS PFS获益。但亚组之间的获益并不平衡，比拟19外显子缺失突变阳性患者，基线团结CNS退换以及21外显子L858R突变阳性患者的生活获益欠安。III期国外多中心FLAURA2探究证明[3]，奥希替尼都集含铂双药化疗比拟奥希替尼单药一线调节EGFR明锐突变阳性晚期NSCLC患者有显贵的PFS获益，在基线团结CNS退换以及L858R突变阳性患者中，中位PFS的延伸更为显贵，达到了11个月，开启了都集调节的新期间。临床前探究教唆，EGFR突变团结原发性MET扩增或过抒发的晚期NSCLC患者一线接收EGFR-TKI单药调节的疗效有限，且可能是一线EGFR-TKI原发性耐药的潜在机制，需修复更为灵验的一线调节有打算。
FLOWERS探究[4]（又称CTONG 2008）是一项多中心II期前瞻性敞开标签立地对照临床探究，旨在评估奥希替尼都集赛沃替尼（一款高采选性MET-TKI）一线调节比拟奥希替尼单药一线调节EGFR明锐突变阳性且原发性（de novo）MET扩增或过抒发（MET过抒发界说为75%的肿瘤细胞IHC 3+，MET扩增界说为FISH检测MET GCN≥5或MET/CEP7≥2或NGS检测MET CN≥5）的局部晚期或退换性NSCLC患者的灵验性和安全性，主要探究格外为探究者基于RECIST v1.1评估的说明的ORR，次要探究格外包括PFS、OS和安全性等。共纳入44例患者，其中团结脑退换的患者占34.1%，L858R单纯突变患者占43.2%，L858R团结其他EGFR突变类型的患者占4.6%，MET过抒发的患者占81.8%，MET扩增的患者占13.6%，同期团结MET过抒发和扩增的患者占4.5%。
鸿沟2024年5月28日，中位随访8.2个月奥希替尼都集赛沃替尼组和奥希替尼单药调节组，探究者评估的说明的ORR别离为90.5%和60.9%，中位肿瘤缓解深度别离为-47.7%和-42.2%，中位DoR别离为18.6个月和8.4个月。此外，还不雅察到接收奥希替尼都集赛沃替尼调节患者的缓解深度和顺解合手续时辰会跟着随访时辰的延伸而更深更合手久。奥希替尼都集赛沃替尼组和奥希替尼单药调节组的PFS事件闇练度别离为23.8%和34.8%（探究合座PFS事件闇练度为29.5%），中位PFS别离为19.6个月和9.3个月，HR=0.59（95% CI 0.19-1.81），初步的PFS数据教唆，奥希替尼都集赛沃替尼比拟奥希替尼单药调节有PFS获益趋势。
图1和图2：（上）主要探究格外ORR，（下）PFS的KM弧线
在安全性方面，奥希替尼都集赛沃替尼调节组和奥希替尼单药组患者均可耐受且不良事件可贬责。≥3级调节关连的不良事件（TRAE）发生率别离为57.1%和8.7%，且TRAE谱与既往报说念的成果一致。奥希替尼都集赛沃替尼调节组中最常见的TRAE包括皮疹、血小板减少症、外周水肿和ALT升高，奥希替尼单药调节组中最常见的TRAE包括泻肚、皮疹和瘙痒。两个队伍中均未不雅察到致死性不良事件。
图3和图4：（上）合座安全性信息汇总，（下）调节关连不良事件信息汇总
典型病例1：
62岁男性[4]，会诊为右下肺腺癌，cT4N3M1c，IVB期。IHC检测显露MET过抒发（95%的肿瘤细胞3+），，PD-L1抒发80%。FISH检测显露MET GCN 5.6。组织学NGS检测显露EGFR第19外显子缺失突变阳性，MET CN 3.4。患者于2023年12月13日运转接收奥希替尼单药调节；2024年1月8日，奥希替尼调节4周后发生疾病阐扬，再次活检并进行FISH检测发现MET GCN 5.2；2024年2月27日，接收奥希替尼都集赛沃替尼调节4周；2024年3月27日，达到说明的部分缓解（PR）。
典型病例2：
55岁女性[5]，会诊为IVA期低分化肺腺癌，NGS明确为EGFR L858R突变团结MET扩增。患者同步口服奥希替尼都集赛沃替尼。调节24天后，CT扫描教唆原发病灶昭彰减弱，临床评估为PR（部分缓解）。鸿沟交稿时辰，患者的PFS照旧朝上22个月且安全性景色细腻。
典型病例3：
67岁男性[5]，会诊为IIIB期低分化肺腺癌，NGS教唆有18种基因突变，包括EGFR p.L861Q、PIK3CA p.R88Q以及MET扩增等三种驱动基因突变。患者接收奥希替尼都集赛沃替尼的调节有打算。调节45天后，CT扫描教唆肿瘤昭彰减弱，临床评估为PR。鸿沟终末一次随访，患者的PFS照旧朝上13个月，除了发生1级恶隐衷件外，莫得不雅察到其他与药物关连的不良事件。
典型病例4：
60岁女性[5]，会诊为IVA期肺腺癌，NGS显露有EGFR 19del和EGFR 20 p.T790M突变，该患者还佩戴MET扩增（拷贝数4.4）.患者接收了奥希替尼和赛沃替尼的都集调节。调节19天后，CT扫描教唆原发肿瘤昭彰减弱。到当今为此，患者仍在接收调节且莫得阐扬的迹象，PFS已达34个月，且未不雅察到不成耐受的不良事件。
合座而言，奥希替尼都集赛沃替尼为EGFR明锐突变阳性且团结原发性MET扩增或过抒发的局部晚期或退换性NSCLC患者提供了一种新的一线调节采选。
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参考文件：
[1]Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
[2]Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
[3]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
[4]Jin-Ji Yang, et al. WCLC 2024, PL04.10.
[5]K. Xiao, et al. WCLC 2024, EP.12A.40.
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