撰文丨nagashi利博会体育全站APP

剪辑丨王多鱼

排版丨水成文

当咱们进食后，血液中的葡萄糖浓度就会飞腾， 触发胰腺中的胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，其通过血液中轮回并到达大脑。大脑中的下丘脑弓状核（ARC），郑重感知胰岛素水平，调控食品摄入和相关生理历程（举例烧毁脂肪和虚耗能量），如若ARC中的神经元对胰岛素失去敏锐性，咱们就会开动吃得更多，积聚脂肪，并出现肥美等代谢健康问题。然而，这些饥饿神经元调控代谢的具体机制仍不领悟。

2024年9月18日，澳大利亚墨尔本大学Garron T. Dodd教练团队在外洋顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Pathogenic hypothalamic extracellular matrix promotes metabolic disease 的商酌论文。

该商酌发现，下丘脑弓状核（ARC）神经元周围的细胞外基质（ECM）在代谢性疾病中被增强和重塑，进而在ARC神经元周围变成一个“浆糊状”分子汇集——神经元周围汇集（PNN），阻碍胰岛素到达和作用，进而驱动 胰岛素屈膝，过问平常的食品摄入和代谢，导致肥美、2型糖尿病等问题。而使用酶或小分子药物破损PNN，开释其包围的 ARC神经元，大要逆转胰岛素屈膝、增强代谢健康并大大减弱体重。

这项商酌细则了ARC神经元的细胞外基质（ECM）重塑是驱动代谢性疾病的基本机制，这一发现 有望 促进肥美和2型糖尿病等以胰岛素屈膝为特征的代谢性疾病的治愈。

胰岛素是体内降血糖的独一激素，一朝分泌不及或功能被遏制，就会导致一系列代谢性疾病，举例肥美和2型糖尿病，这两种常见疾病齐以胰岛素屈膝为特征。有商酌标明，下丘脑弓状核（ARC）对调遣代谢至关进犯，该部分不错感知胰岛素水平，并在代谢性疾病的阐扬历程中产生胰岛素屈膝，但其机制尚不十足领悟。

胰岛素屈膝与外周组织的细胞外基质（ECM）重塑密切相关，其中过度的ECM千里积会导致一种被称为纤维化的阵势，进而损害胰岛素的作用和信号传导。传统上以为，纤维化只发生在外周组织，然而，在急性脑挫伤以及几种神经系统疾病中，也不雅察到了大脑内的ECM重塑。

最近的一些商酌发现，在神经元进修历程中，下丘脑弓状核（ARC）中抒发刺鼠关联卵白（AgRP）的神经元（饥饿神经元）周围变成了神经元周围汇集（PNN），这是一种私有的ECM亚型。AgRP不错加多食欲，减少弃旧容新和能量虚耗，是最灵验和合手久的食欲刺激剂之一。

神经元周围汇集（PNN）的变成顺利影响AgRP的功能，而PNN和ARC神经元之间的固规划系可能强调了调控代谢的神经内分泌轴的基本机制。因此，鉴于神经纤维化与代谢功能冗忙之间的关联，ARC神经元的PNN重塑可能代表了代谢性疾病的全新发病机制。

在这项最新商酌中，商酌团队探究了大脑变化是否会驱动胰岛素屈膝。商酌团队一语气12周给小鼠喂食高脂饮食，然后通过辘集组织样本进行不雅察和检测基因变化来监测ARC神经元的PNN重塑。

肥美导致ARC中的神经纤维化

他们发现，在小鼠开动高脂肪饮食的几周内，ARC-PNN发生了显贵变化——由固定支架变为东横西倒的“浆糊”。跟着小鼠体重的加多，其ARC神经元对胰岛素的感知才气也随之下落，甚而顺利将胰岛素打针到大脑中也无法逆转这一阵势。

论文通信作家Garron T. Dodd教练示意，跟着不健康饮食的合手续，ARC-PNN变得“更厚、更粘”，它就像是悉数樊篱阻碍了胰岛素插足大脑，由此导致胰岛素屈膝。

ARC中的神经纤维化导致胰岛素屈膝

为了逆转这些变化，商酌团队给高脂肪饮食小鼠打针大要消化ECM的酶，或者氟胺（遏制ECM变成的小分子药物）。这两种法式齐成功废弃了小鼠大脑中的相等麇集的“浆糊状”ECM，加多了胰岛素的收受，进而显贵缓解了胰岛素屈膝和代谢功能冗忙，显贵减弱了体重。

不仅如斯，商酌团队还发现，下丘脑的炎症会导致PNN的破损，这可能与神经胶质细胞规划，这类细胞也不错影响支架的结构完满性。商酌团队示意，在治愈安全性方面，通过靶向神经元周围的扶直结构来治愈胰岛素屈膝可能比顺利靶向神经元更安全。

ARC内神经纤维化的明白促进了代谢性疾病的缓解

总的来说，这项发表于Nature的商酌发现，在代谢疾病的发展历程中，下丘脑弓状核（ARC）的神经元周围汇集（PNN）被增强和重塑，驱动胰岛素屈膝和代谢功能冗忙。通过卵白酶或小分子药物破损肥美小鼠的相等ARC-PNN，不错逆转ARC神经元的胰岛素屈膝，促进代谢疾病的缓解，由此流露靶向废弃ARC的神经纤维化可能是代谢性疾病的全新治愈形势。

论文蚁合：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07922-y